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基础研究
间质干细胞对顺铂诱导人乳腺癌细胞凋亡的作用
中华肿瘤杂志, 2017,39(08): 566-572. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.002
摘要
目的

分离、培养、鉴定乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)及癌旁组织来源间质干细胞(BN-MSCs),探讨其对顺铂(DDP)诱导的人乳腺癌MCF-7细胞凋亡的影响。

方法

采用组织贴壁法分离培养BC-MSCs和BN-MSCs,成骨、成脂诱导法检测BC-MSCs的分化能力,流式细胞术检测BC-MSCs和BN-MSCs的表面标记。收集BC-MSCs和BN-MSCs 48 h培养上清液,分别与DDP共同处理MCF-7细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)实验检测不同处理组MCF-7细胞增殖抑制率,Muse全能细胞分析仪检测MCF-7细胞凋亡和活力情况,Luminex液态芯片技术检测MSCs培养上清中白细胞介素6(IL-6)水平,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测不同处理组MCF-7细胞中IL-6 mRNA的表达水平。

结果

成功分离培养出BC-MSCs和BN-MSCs,镜下呈纤维样长梭形,高表达CD29、CD44,不表达CD14、CD34,诱导后可分化为脂肪细胞和成骨细胞。2.5、5、10、20、40、80 μmol/L DDP作用MCF-7细胞48 h后,DDP组的细胞抑制率分别为(17.33±2.00)%、(22.37±0.73)%、(30.77±1.23)%、(44.93±1.27)%、(62.03±1.97)%和(73.93±1.10)%, DDP+BC-MSCs组的细胞抑制率分别为(8.27±0.63)%、(11.50±1.30)%、(20.57±0.93)%、(32.60±1.90)%、(52.27±0.73)%和(62.13±2.17)%, DDP+BN-MSCs组的细胞抑制率分别为(12.90±1.60)%、(16.53±2.87)%、(25.90±1.50)%、(39.40±2.40)%、(57.40±0.70)%和(69.03±1.07)%, DDP+BC-MSCs组的细胞抑制率明显低于DDP组,差异有统计学意义(P<0.05)。DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BN-MSCs组的细胞凋亡率分别为(47.77±1.98)%、(29.20±2.12)%和(37.92±2.21)%,DDP+BC-MSCs组与DDP组差异有统计学意义(P<0.05)。DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BN-MSCs组的细胞活力比值分别为0.52±0.02、0.72±0.02和0.64±0.02,DDP+BC-MSCs组与DDP组差异有统计学意义(P<0.05)。Luminex液态芯片分析结果显示,BC-MSCs组的IL-6水平是BN-MSCs组的(2.50±0.68)倍,差异有统计学意义(P<0.05)。DDP组和DDP+BC-MSCs组的IL-6 mRNA相对表达量分别为1.02±0.10和7.58±0.55,差异有统计学意义(P<0.01)。DDP+BC-MSCs组和DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组的细胞凋亡率分别为(27.41±1.95)%和(42.45±2.87)%,差异有统计学意义(P<0.05)。DDP+BC-MSCs组和DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组的细胞活力分别为(72.40± 2.60)%和(59.76±3.89)%,差异有统计学意义(P<0.05)。

结论

成功地分离、培养出BC-MSCs和BN-MSCs。与BN-MSCs比较,BC-MSCs能够改善DDP对MCF-7细胞的作用,显著减少DDP诱导MCF-7细胞的凋亡,促进增殖与活力,且与其分泌的IL-6有关。

引用本文: 徐会涛, 周颖, 李伟, 等.  间质干细胞对顺铂诱导人乳腺癌细胞凋亡的作用 [J]. 中华肿瘤杂志,2017,39( 8 ): 566-572. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.002
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乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤之一,严重危害女性健康[1,2]。手术切除、术后化疗等治疗方式是提高乳腺癌患者生存率的最有效方法[3]。顺铂(cisplatin,DDP)作为常用的抗肿瘤药物,应用于各种实体瘤的治疗。在乳腺癌治疗过程中,肿瘤耐药性的产生是导致乳腺癌化疗失败的主要因素[4]。有研究表明,肿瘤微环境参与了肿瘤的原发性耐药[5]。间质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作为肿瘤微环境的一部分,在肿瘤的生长、转移及药物治疗中发挥一定作用[6]。由于肿瘤组织来源的MSCs与肿瘤的关系更为密切,其对肿瘤的生长及治疗的影响受到研究者的广泛关注[7]。本研究中,我们分析了乳腺癌来源MSCs (breast cancer-derived mesenchymal stem cells, BC-MSCs)对DDP诱导的乳腺癌细胞凋亡的保护作用,为探讨肿瘤原发性耐药的产生提供依据。

材料与方法
一、材料
1.细胞株:

人乳腺癌细胞MCF-7购自中国科学院细胞库,置于37℃、5% CO2培养箱中,用含10%胎牛血清的低糖DMEM培养基培养。

2.主要试剂:

低糖DMEM培养基、胎牛血清购自美国Gibco公司。异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的CD14和CD34抗体、藻红蛋白(phycoerythrin,PE)标记的CD29和CD44抗体、同型对照抗体FITC-IgG和PE-IgG购自美国BD公司。成骨诱导液和成脂诱导液购自美国Cyagen Biosciences公司。四甲基偶氮唑蓝[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H tetrazolium bromide,MTT]试剂购自美国Sigma公司。MUSE™ Annexin V细胞凋亡检测试剂盒、MUSE™细胞计数和活力检测试剂盒、Luminex多重分析试剂盒购自美国Millipore公司。逆转录及逆转录聚合酶链反应(reverse transcriptase-polymerase chain reaction,RT-PCR)试剂盒购自美国Roche公司。

二、实验方法
1.MSCs的分离和培养:

将乳腺癌患者手术切除的肿瘤组织及癌旁组织清洗后,浸泡于含有抗生素的磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline, PBS)中15 min,将组织块剪成约1 mm3大小,贴在3.5 cm培养皿中,置于37℃、5% CO2培养箱中,用含15%胎牛血清的低糖DMEM培养基培养。当组织块周边细胞达到85%~90%融合时,弃去组织块,消化细胞进行传代培养。

2.MSCs培养上清的制备:

选择生长状态良好的3~5代MSCs,待细胞融合至70%~80%时更换培养基。48 h后,收集培养上清液,1 000 r/min离心10 min,置于-80℃备用。

3.细胞诱导分化:

分别将成骨诱导液和成脂诱导液加入到3~5代的BC-MSCs,每3 d更换1次诱导液。2周后,碱性磷酸酶染色鉴定BC-MSCs的成骨分化能力。3周后,油红O染色鉴定BC-MSCs的成脂分化能力。

4.细胞鉴定:

选择4~5代MSCs,经0.25%胰酶消化后,制备成单细胞悬液。细胞计数后,调整每管细胞数为1×105个,100 μl PBS重悬,各加入5 μl不同的荧光抗体,4℃避光孵育30 min,PBS洗涤后,采用流式细胞仪进行检测和分析。

5.MTT实验:

细胞培养至对数生长期,计数并接种于96孔板,1×104个/孔,置于37℃、5% CO2培养箱中过夜。加入2.5、 5、10、20、40、80 μmol/L DDP和MSCs培养上清,48 h后,加入20 g/L MTT液20 μl,再孵育4 h。移去培养基,加入150 μl二甲基亚砜,振荡10 min,使结晶物充分溶解。酶标仪上检测490 nm处的吸光度(A)值,实验重复3次。

6.细胞凋亡和活力的检测:

取对数期生长细胞,计数并接种于6孔板,1×105个/孔,置于37℃、5% CO2培养箱中过夜。加入DDP、MSCs培养上清和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)中和抗体,48 h后胰酶消化,PBS洗2遍,培养基重悬细胞。取100 μl细胞悬液,加入100 μl细胞凋亡检测液,室温孵育15 min。取20 μl细胞悬液,加入180 μl细胞活力检测液,室温孵育5 min。MUSE全能细胞分析仪进行检测。

7.Luminex液态芯片技术检测细胞因子水平:

收集20对BC-MSCs和癌旁组织来源间质干细胞(adjacent non-cancerous tissues-derived mesenchymal stem cells, BN-MSCs)的培养上清液,各取25 μl,分别加入25 μl混合微球,4℃孵育过夜。清洗液洗3次后,每孔加入25 μl二抗,室温孵育2 h。清洗液洗3次后,每孔加入150 μl鞘液,振荡5 min,Luminex仪器中读板。

8.IL-6 mRNA水平的检测:

取对数期生长的细胞,计数并接种于6孔板,1×105个/孔,置于37℃、5% CO2培养箱中过夜。加入DDP和MSCs培养上清,48 h后胰酶消化,提取RNA。取5 μg总RNA,按逆转录试剂盒说明书进行逆转录,荧光定量PCR仪器上进行扩增。IL-6的上游引物为5′-GAGGAGACTTGCCTGGTGAA-3′,下游引物为5′-GCGCAGAATGAGATGAGTTG-3′。β-actin的上游引物为5′-TGGACTTCGAGCAAGAGATG-3′,下游引物为5′-GGATGTCCACGTCACACTTC-3′ 。

9.IL-6抗体中和实验:

取对数期生长的细胞,计数并接种于6孔板,1×105个/孔,置于37℃、5% CO2培养箱中过夜。加入DDP、BC-MSCs和IL-6中和抗体,继续培养48 h后胰酶消化。MUSE全能细胞分析仪检测细胞凋亡与活力。

三、统计学方法

采用GraphPad Prism 5.0软件进行统计处理,计量资料的比较采用方差分析和t检验,检验水准α=0.05。

结 果
1.MSCs的分离培养:

组织块原代培养大约10 d后,其边缘可见有纤维样细胞爬出。待贴壁细胞生长约80%,消化并传至培养瓶中,可见细胞呈现纤维样、长梭形、漩涡样生长(图1)。

图1
间质干细胞(MSCs)的形态 ×40 A:原代乳腺癌来源MSCs (BC-MSCs); B:二代BC-MSCs; C:二代癌旁组织来源MSCs (BN-MSCs)
图1
间质干细胞(MSCs)的形态 ×40 A:原代乳腺癌来源MSCs (BC-MSCs); B:二代BC-MSCs; C:二代癌旁组织来源MSCs (BN-MSCs)
2.BC-MSCs具有多向分化能力:

经成骨诱导2周后,碱性磷酸酶染色可见到成骨阳性细胞;成脂诱导3周后,油红O染色可见脂滴(图2)。

图2
间质干细胞(MSCs)成骨成脂分化 A:成骨分化 碱性磷酸酶染色 ×100; B:成脂分化 油红O染色 ×400
图2
间质干细胞(MSCs)成骨成脂分化 A:成骨分化 碱性磷酸酶染色 ×100; B:成脂分化 油红O染色 ×400
3.MSCs的表面标记:

流式细胞术检测显示,CD29、CD44阳性表达,CD14、CD34阴性表达,符合MSCs的表面标志特征(图3图4)。

图3
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)的表面标记 A: IgG-FITC(FITC标记的IgG抗体); B: CD14-FITC; C: CD34-FITC; D: IgG-PE; E: CD29-PE; F: CD44-PE
图3
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)的表面标记 A: IgG-FITC(FITC标记的IgG抗体); B: CD14-FITC; C: CD34-FITC; D: IgG-PE; E: CD29-PE; F: CD44-PE
图4
癌旁组织来源间质干细胞(BN-MSCs)的表面标记 A: IgG-FITC(FITC标记的IgG抗体); B: CD14-FITC; C: CD34-FITC; D: IgG-PE; E: CD29-PE; F: CD44-PE
图4
癌旁组织来源间质干细胞(BN-MSCs)的表面标记 A: IgG-FITC(FITC标记的IgG抗体); B: CD14-FITC; C: CD34-FITC; D: IgG-PE; E: CD29-PE; F: CD44-PE
4.BC-MSCs能够改善DDP对MCF-7细胞的增殖抑制:

MTT检测显示,随着DDP浓度的增加,细胞抑制率逐渐增加。同一DDP浓度,DDP+BC-MSCs组和DDP+BN-MSCs组的细胞抑制率明显低于DDP组(P<0.05),DDP+BC-MSCs组的细胞抑制率明显低于DDP+BN-MSCs组(P<0.05,表1)。

表1

不同浓度DDP处理后各组MCF-7细胞的抑制率(%,±s; n=6)

表1

不同浓度DDP处理后各组MCF-7细胞的抑制率(%,±s; n=6)

组别细胞抑制率(%)
2.5 μmol/L DDP5 μmol/L DDP10 μmol/L DDP20 μmol/L DDP40 μmol/L DDP80 μmol/L DDP
DDP组17.33±2.0022.37±0.7330.77±1.2344.93±1.2762.03±1.9773.93±1.10
DDP+BC-MSCs组8.27±0.6311.50±1.3020.57±0.9332.60±1.9052.27±0.7362.13±2.17
DDP+BN-MSCs组12.90±1.6016.53±2.8725.90±1.5039.40±2.4057.40±0.7069.03±1.07

注:DDP:顺铂;BC-MSCs:乳腺癌来源间质干细胞;BN-MSCs:癌旁组织来源间质干细胞

5.BC-MSCs能够减少DDP诱导MCF-7细胞的凋亡:

MUSE全能细胞分析仪检测结果显示,对照组、DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BN-MSCs组的细胞凋亡率分别为(9.89±1.34)%、(47.77±1.98)%、(29.20±2.12)%和(37.92± 2.21)%,DDP+BC-MSCs组与DDP组的差异有统计学意义(P<0.05,图5)。

图5
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)对顺铂(DDP)诱导的MCF-7细胞凋亡的作用 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BN-MSCs组
图5
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)对顺铂(DDP)诱导的MCF-7细胞凋亡的作用 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BN-MSCs组
6.BC-MSCs能够促进DDP处理的MCF-7细胞活力:

MUSE全能细胞仪检测结果显示,对照组、DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BN-MSCs组的细胞活力比值分别为0.93±0.02、0.52±0.02、0.72±0.02和0.64±0.02,DDP+BC-MSCs组与DDP组的差异有统计学意义(P<0.05,图6)。

图6
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)对顺铂(DDP)处理的MCF-7细胞活力的影响 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BN-MSCs组
图6
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)对顺铂(DDP)处理的MCF-7细胞活力的影响 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BN-MSCs组
7.BC-MSCs培养上清中IL-6水平:

Luminex液态芯片分析显示,BC-MSCs组的IL-6水平是BN-MSCs组的(2.50±0.68)倍,差异有统计学意义(P<0.05)。

8.BC-MSCs能够促进MCF-7细胞中IL-6 mRNA的表达:

荧光定量PCR检测显示,DDP组和DDP+BC-MSCs组的IL-6 mRNA相对表达量分别为1.02±0.10和7.58±0.55,差异有统计学意义(P<0.01)。

9.IL-6中和抗体能够逆转BC-MSCs对MCF-7细胞的保护作用:

对照组、DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组的细胞凋亡率分别为(9.99±1.36)%、(48.37±2.95)%、(27.41±1.95)%和(42.45±2.87)%, DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组与DDP+BC-MSCs组的差异有统计学意义(P<0.05,图7)。

图7
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)与白细胞介素6(IL-6)中和抗体对顺铂(DDP)诱导的MCF-7细胞凋亡的作用 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组
图7
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)与白细胞介素6(IL-6)中和抗体对顺铂(DDP)诱导的MCF-7细胞凋亡的作用 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组
10.IL-6中和抗体能够逆转BC-MSCs对MCF-7的促活力作用:

对照组、DDP组、DDP+BC-MSCs组和DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组的细胞活力比值分别为0.92±0.02、0.53±0.03、0.72±0.03和0.60±0.04,DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组与DDP+BC-MSCs组的差异有统计学意义(P<0.05,图8)。

图8
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)与白细胞介素6(IL-6)中和抗体对顺铂(DDP)处理的MCF-7细胞活力的影响 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组
图8
乳腺癌来源间质干细胞(BC-MSCs)与白细胞介素6(IL-6)中和抗体对顺铂(DDP)处理的MCF-7细胞活力的影响 A:对照组;B: DDP组;C: DDP+BC-MSCs组;D: DDP+BC-MSCs+IL-6中和抗体组
讨 论

MSCs是一种多能干细胞,它能够自我更新,并且在特定条件下分化为各种不同类型的细胞,如软骨细胞、脂肪细胞及神经细胞[8],其与肿瘤生长、转移之间关系的研究受到广泛关注[9]。MSCs与肿瘤相互作用后,不仅可以分泌多种细胞因子,如IL-6、IL-8、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等,促进肿瘤的生长与血管生成[10,11,12];还能促进上皮细胞向间质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),从而促进肿瘤转移[13,14]。付霞霏和何援利[15]研究显示,骨髓MSCs能够抑制磷酰胺氮芥诱导的卵巢颗粒细胞凋亡,其作用机制是通过分泌细胞因子VEGF、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和类胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1),发挥抑制肿瘤细胞凋亡的作用。Ji等[16]研究显示,脐带来源的MSCs分泌的外泌体exosome,能够对抗氟尿嘧啶诱导的胃癌细胞凋亡,并且上调多重耐药、多耐药相关蛋白和肺耐药相关蛋白的表达,从而促使胃癌耐药。

DDP是治疗多种实体肿瘤的一线药物,但其在临床应用过程中经常发生耐药。本研究结果表明,同一DDP浓度下,DDP+BC-MSCs组的细胞抑制率明显低于DDP组,细胞增殖能力增强。DDP+BC-MSCs组的细胞凋亡率显著低于DDP组,细胞活力明显增加,且BC-MSCs的作用明显强于BN-MSCs。

为探讨BC-MSCs对MCF-7细胞的保护作用是否与其分泌的某些细胞因子有关,我们应用液态芯片技术对细胞培养上清中的细胞因子进行筛选。结果显示,BC-MSCs组中的IL-6水平显著高于BN-MSCs组。荧光定量PCR检测显示,DDP+BC-MSCs组的IL-6 mRNA相对表达量显著高于DDP组。将IL-6中和抗体加入到BC-MSCs培养上清中,结果显示,IL-6中和抗体逆转了BC-MSCs对MCF-7细胞的保护作用,细胞凋亡率增加,细胞活力比值降低。本研究表明,MCF-7细胞受到了BC-MSCs的保护作用,可能是乳腺癌治疗过程中出现原发性耐药的原因之一。鉴于MSCs在肿瘤发生、进展中的重要作用,针对它的靶向治疗一直是肿瘤领域研究的焦点。有研究表明,miR-221在胃癌MSCs及胃癌组织中高表达,并且胃癌MSCs能将miR-221通过其分泌的exosome传送至HGC-27细胞中,促进HGC-27细胞的增殖和迁移[17]。也有研究显示,胃癌MSCs分泌IL-8水平远远高于骨髓MSCs及癌旁MSCs,高水平的IL-8能促进肿瘤的生长及转移[18]。由此我们认为,BC-MSCs发挥抗细胞凋亡、促进细胞活力的作用与其分泌的IL-6有关。

综上所述,本研究中,我们成功地分离、培养出BC-MSCs和BN-MSCs,并证实BC-MSCs能够抑制DDP诱导的乳腺癌细胞凋亡,增加乳腺癌细胞活力,且这些功能与其分泌的IL-6有关,但其确切的作用机制有待进一步深入研究。

利益冲突

利益冲突 无

参考文献
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主题词
乳腺肿瘤
间质干细胞
顺铂
细胞凋亡
白细胞介素6