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临床应用
替吉奥和卡培他滨治疗进展期乳腺癌的多中心临床研究
中华肿瘤杂志, 2017,39(08): 607-612. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.009
摘要
目的

分析替吉奥和卡培他滨治疗进展期乳腺癌(ABC)的疗效、安全性及预后相关因素。

方法

收集2012年1月1日至2014年12月31日间病理确诊的154例ABC患者,将患者分为替吉奥组和卡培他滨组。其中替吉奥组给予单药替吉奥或者联合三代化疗药,卡培他滨组给予单药卡培他滨或者联合三代化疗药,观察患者的治疗效果、不良反应发生情况及其预后相关因素。

结果

154例ABC患者中,替吉奥组70例,卡培他滨组84例。替吉奥组和卡培他滨组患者的客观反应率(ORR)分别为31.4%(22/70)和28.6%(24/84),疾病控制率(DCR)分别为74.3%(52/70)和83.3%(70/84),差异均无统计学意义(均P>0.05)。单药卡培他滨和单药替吉奥治疗患者的DCR分别为94.4%(17/18)和64.0%(16/25),差异有统计学意义(P=0.028)。替吉奥组和卡培他滨组患者的中位无进展生存时间(PFS)分别为7.5和8.9个月,差异无统计学意义(P=0.423)。替吉奥组和卡培他滨组患者的1年生存率分别为81.4%和66.7%,差异有统计学意义(P=0.020)。单因素分析显示,ER和(或)PR状态(P=0.004)、T分期(P=0.041)、分子分型(P=0.046)与ABC患者PFS有关。多因素分析显示,ER和(或)PR状态为影响ABC患者PFS的独立因素(P=0.034)。替吉奥组和卡培他滨组患者的血红蛋白降低发生率分别为14.3% (10/70)和36.9% (31/84),差异有统计学意义(P=0.002)。两组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、手足综合征的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。

结论

替吉奥和卡培他滨均为治疗ABC的有效药物,其ORR和DCR差异均无统计学意义,但替吉奥的消化道反应和血小板减少的发生率略低于卡培他滨。

引用本文: 李颖, 姜达, 吴圆圆, 等.  替吉奥和卡培他滨治疗进展期乳腺癌的多中心临床研究 [J]. 中华肿瘤杂志,2017,39( 8 ): 607-612. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.009
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进展期乳腺癌(advanced breast cancer, ABC)的治疗手段包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等,治疗的目的是有效地缓解症状和延长生存时间[1]。目前,治疗ABC较有效的一线方案是以蒽环类和紫杉类为基础的化疗方案,但有20%~30%的患者易产生耐药性[2],且近50%的患者在治疗后易发生复发和转移。因此,人们一直尝试将更多的其他抗肿瘤药物用于ABC的治疗。本研究中,我们分析了替吉奥和卡培他滨治疗的154例ABC患者的疗效、不良反应和预后影响因素,以期为ABC患者的治疗提供临床依据。

资料与方法
一、临床资料
1.入组标准:

(1)细胞学或组织学确诊为ABC的女性患者;(2)年龄18~74岁;(3)美国东部肿瘤协作组评分为0~2分;(4)根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST),至少有一个可以精确测量的病灶,常规检测条件下肿瘤最大径应≥20 mm,螺旋CT检测时肿瘤最大径应≥10 mm;(5)以往接受化疗的患者需停药4周以上,以往接受抗代谢治疗和内分泌治疗的患者需停药2周以上;(6)预计生存时间≥3个月;(7)中性粒细胞绝对数>1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,血红蛋白≥90 g/L,血清总胆红素≤1.5×正常值上限(upper limit of normal, ULN),血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶≤1.5×ULN,血尿素氮或肌酐≤1×ULN;(8)筛选评估前签署知情同意书。

2.排除标准:

(1)存在严重或不能控制的全身性疾病(如高血压、冠心病等);(2)活动性胃十二指肠溃疡;(3)正在使用其他氟尿嘧啶(5-Fu)类药物进行化疗者,或已知对5-Fu或三代化疗药物(如紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨和吉西他滨)过敏者;(4)正在使用与替吉奥胶囊或三代化疗药物有相互作用的药物治疗者。(5) 5年内患有其他恶性肿瘤(皮肤基底癌和宫颈原位癌除外);(6)脑转移引起的严重并发症(经脱水降颅压治疗不能缓解);(7)具有影响药物吸收的多种因素(如无法吞咽、恶心呕吐、慢性腹泻等)。

3.入组患者资料:

2012年1月1日至2014年12月31日间就诊于河北省12个诊疗中心(河北医科大学第四医院、白求恩国际和平医院、中国石油中心医院、保定市第一中心医院、保定市第二医院、廊坊市人民医院、解放军265医院、哈励逊国际和平医院、定州市人民医院、邢台市人民医院、河北大学附属医院、承德医学院附属医院)的154例ABC患者符合入组标准,其中位年龄49岁。

二、治疗方法
1.替吉奥组:

替吉奥(山东新时代药业有限公司)单用或者联合三代化疗药物。当患者体表面积<1.25 m2时,替吉奥40 mg,2次/d;1.25 m2≤体表面积<1.5 m2时,替吉奥50 mg,2次/d;当患者体表面积≥1.5 m2时,替吉奥60 mg,2次/d。

2.卡培他滨组:

卡培他滨(上海罗氏制药有限公司)单用或者联合三代化疗药物。卡培他滨1 000~1 250 mg/m2,口服,2次/d,1~14 d。

3.三代化疗药物:

紫杉醇175 mg/m2,第1天;多西紫杉醇75~80 mg/m2,第1天;长春瑞滨25 mg/m2,静脉滴注,第1、8天;吉西他滨1 000 mg/m2,第1、8天。

三、疗效评价与不良反应评估

每2个周期进行影像学检查(超声、CT和MRI)评价疗效。采用实体瘤疗效评价标准1.1版评估患者对治疗的反应,分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。客观反应率(overall response rate,ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

每周期化验血常规、肝肾功能和心电图,记录不良反应。采用国际肿瘤化疗药物常见不良反应术语标准4.0版对不良反应进行评估及分度(0~4度)。

四、随访及生存分析

釆用电话、门诊和住院方式进行随访,从患者入组后第1天开始,随访至2015年3月31日。随访3~39个月,中位随访19个月。有7例失访,随访率为95.5%。无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为患者接受治疗至疾病进展、死亡或末次随访时间。总生存时间(overall survival,OS)为患者接受化疗至死亡的时间。

五、统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析,计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验,预后单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。

结 果
1.两组ABC患者临床特征:

154例ABC患者中,替吉奥组70例,年龄25~72岁,平均年龄50岁;卡培他滨组84例,年龄26~73岁,平均年龄48.5岁;两组患者年龄差异无统计学意义(P=0.503)。两组患者的临床病理特征见表1,两组患者除N分期(P=0.001)和T分期(P=0.032)存在差异外,其他临床病理特征差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1

替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的临床病理特征(例)

表1

替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的临床病理特征(例)

临床病理特征替吉奥组(n=70)卡培他滨组(n=84)P
慢性疾病   
 20210.715
 5063 
ER和(或)PR状态   
 阳性3851 
 阴性21260.356
 不明117 
HER-2状态   
 阳性2225 
 阴性36520.205
 不明127 
N分期   
 N0期1815 
 N1期1921 
 N2期11170.001
 N3期828 
 不明143 
T分期   
 T1期1021 
 T2期3019 
 T3期430.032
 T4期03 
 不明2638 
临床分期   
 Ⅰ期20 
 Ⅱ期22280.476
 Ⅲ期910 
 不明3746 
临床病理特征替吉奥组(n=70)卡培他滨组(n=84)P
分子分型   
 Luminal A型63 
 Luminal B型2433 
 HER-2过表达型13120.646
 三阴型68 
 不详2128 
转移灶数量(个)   
 ≤364690.105
 >3615 
转移部位   
 骨和(或)软组织18320.121
 内脏5252 
脑转移   
 231.000
 6881 
治疗选择   
 一线治疗5352 
 二线治疗12210.176
 三线治疗511 
既往治疗   
 蒽环和(或)紫杉类60800.051
 其他104 
治疗方案   
 单药化疗25180.071
 联合化疗4566 
联合化疗方案   
 紫杉类27280.082
 长春瑞滨16370.054
 其他210.456

注:ER:雌激素受体;PR:孕激素受体;HER-2:人表皮生长因子受体2

2.近期疗效:

154例患者共完成881个周期的化疗,中位化疗周期数为6个。CR 3例,PR 43例,SD 76例,PD 25例,不详7例,ORR为29.9%, DCR为79.2%。替吉奥组和卡培他滨组患者的ORR分别为31.4%(22/70)和28.6%(24/84),DCR分别为74.3%(52/70)和83.3%(70/84),差异均无统计学意义(均P>0.05)。作为一线治疗时,替吉奥组和卡培他滨组患者的ORR分别为37.7%(20/53)和36.5%(19/52),DCR分别为77.4%(41/53)和88.5%(46/52),差异均无统计学意义(均P>0.05)。作为二线治疗时,替吉奥组和卡培他滨组患者的ORR分别为8.3%(1/12)和14.3%(3/21),DCR分别为66.7%(8/12)和76.2%(16/21),差异均无统计学意义(均P>0.05)。作为三线治疗时,替吉奥组和卡培他滨组患者的ORR分别为20.0%(1/5)和18.2%(2/11),DCR分别为60.0%(3/5)和72.7%(8/11),差异均无统计学意义(均P>0.05)。单药替吉奥和单药卡培他滨治疗患者的ORR分别为8.0%(2/25)和16.7%(3/18),差异无统计学意义(P>0.05)。单药替吉奥和单药卡培他滨治疗患者的DCR分别为64.0%(16/25)和94.4%(17/18),差异有统计学意义(P=0.028)。替吉奥联合三代化疗药物和卡培他滨联合三代化疗药物治疗患者的ORR分别为44.4%(20/45)和30.3%(20/66),DCR分别为80.0%(36/45)和78.8%(52/66),差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3.生存情况:

替吉奥组和卡培他滨组患者的中位PFS分别为7.5和8.9个月,差异无统计学意义(P=0.423,图1)。生存分析显示,两组患者均未达到中位OS(P=0.423,图2)。替吉奥组和卡培他滨组患者的1年生存率分别为81.4%和66.7%,差异有统计学意义(P=0.020)。单因素分析显示,ER和(或)PR状态(P=0.004)、T分期(P=0.041)、分子分型(P=0.046)与ABC患者PFS有关。多因素分析显示,ER和(或)PR状态(P=0.034)为影响ABC患者PFS的独立因素(表2)。

表2

影响进展期乳腺癌患者无进展生存时间的单因素和多因素分析

表2

影响进展期乳腺癌患者无进展生存时间的单因素和多因素分析

因素单因素分析多因素分析
βWaldRR95% CIPβWaldRR95% CIP
慢性疾病0.0290.0171.0290.668~1.5860.8950.0920.1601.0960.699~1.7200.689
ER和(或)PR状态-0.4538.1040.6360.466~0.8680.004-0.4864.4850.6150.392~0.9640.034
HER-2状态-0.1831.7360.8330.634~1.0930.1880.0040.0011.0040.720~1.4000.982
N分期0.0150.0411.0150.880~1.1700.8390.0430.2931.0440.894~1.2180.588
T分期0.1914.1621.2111.008~1.4540.0410.2003.5551.2220.992~1.5050.059
分子分型0.1473.9861.1581.003~1.3380.046-0.0240.0610.9760.808~1.1800.804
转移灶数量-0.3771.3990.6860.367~1.2810.237-0.5392.5060.5830.299~1.1370.113
转移部位0.4073.4981.5020.981~2.3000.0610.3842.8391.4680.939~2.2940.092
脑转移0.4500.7741.5680.576~4.2690.3790.7501.6912.1180.684~6.5610.193
治疗选择0.0710.2301.0740.803~1.4360.6320.1821.2911.2000.876~1.6420.256
图1
替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的无进展生存曲线
图1
替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的无进展生存曲线
图2
替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的生存曲线
图2
替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的生存曲线

将患者治疗方案进行分层分析,在单药治疗中,替吉奥组和卡培他滨组患者的中位PFS分别为6.2个月和11.1个月,差异无统计学意义(P=0.069);在联合三代化疗药物治疗中,替吉奥组和卡培他滨组患者的中位PFS分别为9.4个月和8.5个月,差异无统计学意义(P=0.090)。

4.不良反应:

替吉奥组和卡培他滨组患者最常见的不良反应均为消化道反应、白细胞减少和中性粒细胞减少。替吉奥组和卡培他滨组患者的消化道不良反应发生率分别为68.6%和54.8%,主要为Ⅰ~Ⅱ度不良反应,差异无统计学意义(P=0.098)。两组血液学毒性结果显示,替吉奥组和卡培他滨组患者的血红蛋白降低发生率分别为14.3%(10/70)和36.9%(31/84),差异有统计学意义(P=0.002)。替吉奥组和卡培他滨组患者的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、手足综合征等发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05,表3)。

表3

替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的不良反应发生情况(例)

表3

替吉奥组和卡培他滨组进展期乳腺癌患者的不良反应发生情况(例)

不良反应和分度替吉奥组(n=70)卡培他滨组(n=84)P
恶心和(或)呕吐   
 Ⅰ~Ⅱ度44390.098
 Ⅲ~Ⅳ度47 
白细胞减少   
 Ⅰ~Ⅱ度24300.195
 Ⅲ~Ⅳ度413 
中性粒细胞减少   
 Ⅰ~Ⅱ度24260.195
 Ⅲ~Ⅳ度417 
血红蛋白降低   
 Ⅰ~Ⅱ度10310.002
 Ⅲ~Ⅳ度00 
血小板减少   
 Ⅰ~Ⅱ度020.501
 Ⅲ~Ⅳ度00 
手足综合征040.126
神经毒性441.000
肝功能异常12180.545
讨 论

国家癌症中心2016年发布的《中国恶性肿瘤发病和死亡分析》显示,在全国范围内发病第1位的是乳腺癌,每新发病例约27.3万,城市女性中发病第1位的仍是乳腺癌[3]。北京市女性居民乳腺癌的发病率由2001年的32.03/10万增长至2010年的58.10/10万,增长率为81.39%[4]。即使乳腺癌被早期发现并诊断,仍有30%~50%的原发性乳腺癌患者在手术后出现局部复发或远处转移[5]

含蒽环类药和(或)紫杉类药物的化疗方案用于早期乳腺癌的辅助治疗,可提高患者的生存率,降低患者的死亡率和复发率。但对于复发、转移的晚期乳腺癌患者的治疗仍存在困难。一般来说,在肿瘤进展后的治疗中,应采用与蒽环类或紫杉类无交叉耐药且有疗效的方案,常推荐的治疗药物有卡培他滨、长春瑞滨、铂类和吉西他滨等。卡培他滨作为一种口服5-Fu类药物,其与多西紫杉醇联合应用可改善ABC患者的预后[6]。有研究显示,采用卡培他滨联合顺铂治疗蒽环和紫杉类耐药晚期三阴性乳腺癌,结果显示,PR 18例(62.1%), SD 6例(20.7%),总体有效率为62.1%[7]。替吉奥由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成,其中替加氟是5-Fu的前体,在体内可以转化为5-Fu,发挥抗肿瘤作用;但是,单用替加氟产生的5-Fu极易失活,作用较差,吉美嘧啶能够通过抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性来防止5-Fu降解;奥替拉西钾可以通过影响乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性来减轻5-Fu产生的不良反应[8]。2005年,日本批准爱斯万(替吉奥胶囊)用于转移性乳腺癌的治疗,与卡培他滨比较,替吉奥能维持较高的血药浓度,并提高抗癌活性,明显减少药物毒性。

2014年,在美国临床肿瘤学会会议上公布了一项关于替吉奥与紫杉醇一线治疗ABC患者的非劣效性研究,结果显示,替吉奥组和紫杉醇组患者的中位OS分别为35.0个月和37.2个月,即替吉奥在ABC患者的一线化疗中,其OS不低于紫杉醇,与国内的有关研究结果相似[9,10]。本研究显示,替吉奥组患者的ORR高于卡培他滨组,而DCR低于卡培他滨组,但差异均无统计学意义。卡培他滨组患者的中位PFS高于替吉奥组,替吉奥组患者的1年生存率高于卡培他滨组,差异有统计学意义。总之,替吉奥和卡培他滨治疗ABC的近期疗效相近,但是替吉奥组患者的1年生存率高于卡培他滨组。

本研究显示,单药卡培他滨治疗ABC患者的DCR高于单药替吉奥,差异有统计学意义(P<0.05)。2013年,一项随机多中心的Ⅱ期研究(JBCRN 05)比较了替吉奥和卡培他滨治疗65例转移性乳腺癌患者的疗效和安全性,结果显示,卡培他滨组和替吉奥组的ORR分别为24%和23% (P=0.938),卡培他滨组和替吉奥组的中位PFS分别为1.4年和1.3年(P=0. 50),卡培他滨组和替吉奥组的手足综合征发生率分别为25.4%和10.8%(P=0.029)。代醒等[11]观察了单药替吉奥治疗65岁以上老年晚期乳腺癌患者的疗效与安全性,结果显示,单药替吉奥与单药卡培他滨比较,DCR、中位疾病进展时间均无明显差异。替吉奥治疗转移性或复发性乳腺癌的疗效与卡培他滨基本相同,两者均表现出较好的疗效。

本研究中,我们分析了治疗时机对ABC患者疗效的影响,对于应用替吉奥的患者,一线治疗患者的ORR和DCR均高于二、三线治疗患者。谢家印等[12]对50例ABC患者采用多西他赛联合替吉奥化疗,早期应用(化疗≤2个周期)和后期应用(化疗>2个周期)患者的ORR分别为50.0%和26.5%,临床获益率分别为68.8%和38.2%,两组临床获益率差异有统计学意义(P<0.05)。而Shien等[13]研究显示,单药替吉奥治疗二、三线失败的晚期乳腺癌,其ORR和临床获益率分别为3%和8%。早期应用替吉奥治疗的复发转移性乳腺癌患者可以获得相对较好的临床效果。

本研究表明,替吉奥和卡培他滨的不良反应主要为血液学毒性和消化道反应,且主要为轻、中度不良反应,均可逆。替吉奥组患者的消化道反应发生率高于卡培他滨组,有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。替吉奥组患者的血红蛋白降低发生率低于卡培他滨组,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组患者的白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。综上所述,与卡培他滨比较,替吉奥的消化道反应发生率有升高趋势,但其他不良反应的发生率相对较低。

总之,替吉奥和卡培他滨均为治疗ABC的有效药物,其ORR和DCR差异均无统计学意义,但替吉奥的消化道反应和血小板减少的发生率略低于卡培他滨。国内外乳腺癌相关指南中尚无ABC患者的标准治疗方案,替吉奥在晚期乳腺癌中的治疗在日本已经获批,目前尚需大规模的Ⅲ期随机对照研究进一步证实。

利益冲突

利益冲突 无

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关键词
主题词
乳腺肿瘤
转移
替吉奥
卡培他滨
疗效
预后