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病例报告
依维莫司维持治疗原发性铂类耐药卵巢透明细胞癌一例
中华肿瘤杂志, 2017,39(08): 634-636. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.014
摘要
引用本文: 喻喆, 刘泓若, 蒋葵. 依维莫司维持治疗原发性铂类耐药卵巢透明细胞癌一例 [J]. 中华肿瘤杂志,2017,39( 8 ): 634-636. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.014
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患者女,43岁。2014年10月中旬因腹部胀痛就诊,CA125为566.2 U/ml,CA199>1 000 U/ml。超声提示盆腔肿物,CT示双附件区、盆腔内多发软组织结节及肿块,腹膜腔广泛种植转移,腹盆腔大量积液。行腹腔穿刺术,腹水病理考虑恶性肿瘤。放腹水后,给予顺铂100 mg腹腔灌注化疗。2014年11月进行肿瘤细胞减灭术,术中见左卵巢肿物8 cm×7 cm×5 cm,实性,无包膜,部分粘连在阔韧带后叶及乙状结肠表面,膀胱腹膜反折、左侧盆腔腹膜、大网膜、横膈腹膜、肝肾隐窝、乙状结肠浆膜、小肠系膜及降结肠沟腹膜均可见大小不一病灶,减灭术后肉眼残留病灶<1 cm,位于横膈和肝肾隐窝。术后病理显示,左卵巢透明细胞癌(clear cell ovariancarcinoma,CCOC),肿物大小约5.3 cm×1.3 cm,输卵管未见癌侵犯,右卵巢及输卵管未见肿瘤侵犯。子宫壁可见侵犯,术后CA125为50.1 U/ml。免疫组化显示,CK(+),CK7(+),CK20(-),p53(+),Ki-67(70%+),CA125(+),甲胎蛋白(-),肝细胞(局灶+),磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(-),CD10(-),波形蛋白(-)。术后诊断:左CCOC(Ⅲc期)。术后妇科超声和腹盆腔CT显示盆腔积液征象,未见明确占位性病变(图1A)。2014年11月19日至12月12日行TC方案(紫杉醇175 mg/m2和卡铂AUC5,静脉滴注)化疗2个周期。2015年1月7日CT显示肝内新发多发低密度灶,阴道残端区域软组织影,诊断为CCOC术后复发、肝多发转移和腹膜转移,考虑为难治性卵巢癌,CA125和CA199分别为58.4 U/ml和992.75 U/ml,根据实体瘤疗效评价标准( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ) 1.1版评价疗效为疾病进展(progressive disease, PD;图1B),无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为1.5个月。UGT1A1基因检测提示患者未携带UGT1A1*6和UGT1A1*28,2015年1月9日至4月22日期间治疗方案调整为伊立替康+贝伐珠单抗治疗5个周期,治疗后CA125和CA199分别为66 U/ml和1 954.5 U/ml,虽然CA199值明显升高,但疗效评价为疾病稳定(stable disease, SD)。由于患者不同意继续治疗,治疗中止而导致PD,CA125和CA199分别为137.6 U/ml和3 688.85 U/ml。于2015年8月11日至2016年1月6日继续行第6~11个周期伊立替康+贝伐珠单抗治疗,治疗后CA125和CA199分别为15.4 U/ml和124.18 U/ml,疗效评价为部分缓解(图1C)。建议患者继续使用贝伐珠单抗维持治疗,但因患者不接受而停药。2015年12月4日,患者行390个肿瘤基因pannel高通量测序,结果显示,PIK3R1基因突变(T471Ifs*12)。患者于2016年2月16日开始采用依维莫司靶向维持治疗至今,不良反应主要为口腔黏膜炎、四肢水肿、发热和咳嗽等1~2级不良反应。依维莫司治疗2个月及5个月后复查盆腔CT,疗效评价为SD(图1D),CA125和CA199分别为18 U/ml和162 U/ml。

图1
卵巢透明细胞癌患者的治疗情况 A:术后腹部CT显示,腹盆腔积液征象,未见明确占位性表现;B: TC方案化疗2个周期后,新发肝脏多发转移及腹膜转移;C:给予贝伐珠单抗+伊立替康11个周期后,肝脏、腹膜等多处病灶较前明显缩小;D:口服依维莫司维持治疗5个月后,肝脏及腹膜等多处病灶基本稳定
图1
卵巢透明细胞癌患者的治疗情况 A:术后腹部CT显示,腹盆腔积液征象,未见明确占位性表现;B: TC方案化疗2个周期后,新发肝脏多发转移及腹膜转移;C:给予贝伐珠单抗+伊立替康11个周期后,肝脏、腹膜等多处病灶较前明显缩小;D:口服依维莫司维持治疗5个月后,肝脏及腹膜等多处病灶基本稳定
讨论

CCOC占卵巢上皮性细胞癌(epithelial ovarian carcinoma, EOC)的3.7%~12.1%,对化疗药物尤其是铂类疗效差[1,2,3]。卵巢癌对于铂类耐药的机制尚未完全阐明。最近的研究显示,RAD3相关蛋白可逆转卵巢癌对顺铂的耐药[4]。Friedlander等[5]通过二代测序检测521例CCOC患者的基因型,发现PIK3CA/Akt/mTOR通路改变高达61%,在422例纯CCOC中PIK3CA突变比例最高(占50%),其次为TP53突变(18.1%)、KRAS突变(12.4%)和cMET突变(1.9%)。本例CCOC患者通过390个肿瘤基因pannel高通量测序,发现存在PIK3R1突变。PIK3R1基因编码PI3K的p85α调控亚基和剪切异体p55α和p50α,p85蛋白可以与受体的磷酸化酪氨酸结合,p85蛋白被受体招募后,可解除其对p110蛋白的抑制作用。TCGA数据库显示,在卵巢癌中,PIK3R1基因变异的比例不足1%,T471Ifs*12变异使PIK3R1基因第471位编码子苏氨酸变为异亮氨酸,且在新阅读框第12位编码子提前中止编码。预测分析表明,该变异可引起无义介导的mRNA降解,导致蛋白表达缺失。PIK3R1缺失突变后可以激活p110β和p110δ,从而激活PI3K和MAPK信号通路。目前还没有美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的用于PIK3R1缺失的药物。

体外细胞实验结果显示,抑制PIK3R1基因可以增加乳腺癌细胞系对mTOR抑制剂雷帕霉素的敏感性[6]。抑制mTOR也是卵巢癌治疗的潜在靶点。最近的研究显示,通过内质网应激途径调节mTOR可导致卵巢癌对顺铂的敏感性下降[7]。而mTOR抑制剂依维莫司和坦西莫司已经被FDA批准用于肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤和乳腺癌等多种肿瘤的治疗,此外,依维莫司用于PIK3R1突变的实体瘤患者的治疗已经进入临床试验(NCT02029001)。本例患者经依维莫司治疗后,PFS长达7个月,多次疗效评价为SD,总生存时间超过22个月,疗效理想。综上所述,PIK3R1可能是CCOC患者的驱动基因之一,对于具有该类基因突变的患者,以此作为治疗靶点可能达到较理想的疗效,但需要在细胞和动物水平乃至临床试验中进一步验证。

利益冲突

利益冲突 无

参考文献
[1]
PectasidesD, PectasidesE, PsyrriA, et al. Treatment issues in clear cell carcinoma of the ovary: a different entity? [J]. Oncologist,2006, 11(10):1089-1094. DOI: 10.1634/theoncologist.11-10-1089.
[2]
SugiyamaT, KamuraT, KigawaJ, et al. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy[J]. Cancer,2000, 88(11):2584-2589.
[3]
PectasidesD, FountzilasG, AravantinosG, et al. Advanced stage clear-cell epithelial ovarian cancer: the Hellenic Cooperative Oncology Group experience[J]. Gynecol Oncol,2006, 102(2):285-291. DOI: 10.1016/j.ygyno.2005.12.038.
[4]
杨宗元孙朝阳刘毅. 抑制共济失调毛细血管扩张突变基因RAD3相关蛋白逆转卵巢癌SKOV3细胞顺铂耐药[J]. 中华肿瘤杂志2014, 36(11):805-810. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.11.002.
YangZY, SunCY, LiuY, et al. Suppression of ATR reverses the cisplatin resistance in ovarian cancer SKOV3 cells[J]. Chin J Oncol,2014, 36(11):805-810. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.11.002.
[5]
FriedlanderML, RussellK, MillisS, et al. Molecular profiling of clear cell ovarian cancers: identifying potential treatment targets for clinical trials[J]. Int J Gynecol Cancer,2016, 26(4):648-654. DOI:10.1097/IGC.0000000000000677.
[6]
OuO, HuppiK, ChakkaS, et al. Loss-of-function RNAi screens in breast cancer cells identify AURKB, PLK1, PIK3R1, MAPK12, PRKD2, and PTK6 as sensitizing targets of rapamycin activity[J]. Cancer Lett,2014, 354(2):336-347. DOI:10.1016/j.canlet.2014.08.043.
[7]
田静胡晓明瞿全新. 内质网应激在卵巢癌顺铂耐药中的作用及其机制[J]. 中华肿瘤杂志2014, 36(5):324-328. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.05.002.
TianJ, HuXM, QuQX. Effect and mechanism of endoplasmic reticulum stress on cisplatin resistance in ovarian carcinoma[J]. Chin J Oncol,2014, 36(5):324-328. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.05.002.
 
 
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主题词
卵巢肿瘤
依维莫司
靶向治疗
基因测序